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D-天冬氨酸氧化酶基因調控社會認知記憶障礙的新機制

日期:2022-08-30 15:01
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摘要: D-天冬氨酸氧化酶(DDO)基因編碼負責D-天冬酰胺分解代謝的酶,D-天門冬氨酸是一種在哺乳動物大腦中富集的非典型氨基酸,可作為內源性NMDA受體激動劑,而NMDA受體在神經發育障礙中發揮關鍵作用。*近的研究結果表明D-天冬氨酸代謝異常與精神分裂癥之間存在聯系。 在此背景下,2022年8月1號,意大利CEINGE現代生物技術研究所Alessandro Usiello 課題組聯合那不勒斯弗里德里希二世大學等機構在Translational Psychiatry上發表了題為D-aspartate oxidase gene duplication induces social recogni...

D-天冬氨酸氧化酶(DDO)基因編碼負責D-天冬酰胺分解代謝的酶,D-天門冬氨酸是一種在哺乳動物大腦中富集的非典型氨基酸,可作為內源性NMDA受體激動劑,而NMDA受體在神經發育障礙中發揮關鍵作用。*近的研究結果表明D-天冬氨酸代謝異常與精神分裂癥之間存在聯系。


此背景下,2022年8月1號,意大利CEINGE現代生物技術研究所Alessandro Usiello

課題組聯合那不勒斯弗里德里希二世大學等機構在Translational Psychiatry上發表了題為D-aspartate oxidase gene duplication induces social recognition memory deficit in mice and intellectual disabilities in humans的研究論文,揭示了D-天冬氨酸氧化酶基因調控社會認知記憶障礙的新機制。




課題組首先培育了R26DDO/+小鼠模型,該模型外源性DDO基因組成性過度表達,導致從出生前開始選擇性消耗大腦D-天門冬氨酸(D-Asp)含量。高分別率結構性磁共振成像(MRI)結果顯示:R26DDO/+小鼠運動皮質和紋狀體腦區體積顯著減少。**染色結果顯示:R26DDO/+小鼠出生當天(P0)BRDU(神經前體細胞標記物)陽性細胞減少,體外培養的神經元過表達DDO后其細胞體積顯著減少。這些結果表明外源性DDO基因過表達通過減少小鼠胚胎期神經發生誘發其運動皮質和紋狀體發育障礙。




考慮到DDO對NMDAR的激動作用,而NMDAR失調將造成個體神經障礙,課題組由此對R26DDO/+小鼠進行了行為學測試。課題組發現在曠場測試、高架十字迷宮、抓撓測試大理石掩埋測試等固有表型實驗中兩組小鼠的表現沒有差異;然而,在三箱社交測試**階段中,R26DDO/+小鼠對陌生鼠和無生命物體房間內的停留時間差值減少,在測試**階段,R26DDO/+小鼠對陌生鼠和熟悉鼠房間內的停留時間沒有差異。這些結果表明:小鼠大腦D-Asp的構成性缺乏造成了其社交新穎性缺陷和社會識別記憶障礙。


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隨后,課題組對臨床DDO基因異常的病人展開調查,發現病人在2歲時出現自主步態遲緩、運動笨拙和言語遲緩;3歲時,**次神經系統評估顯示運動協調困難、不對稱、運動刻板印象和語言障礙;10歲時發現其月經失調;17歲以后出現意識模糊,行為不受控制等癥狀。結合桑格爾測序和高效液相色譜(HPLC)對患者(20歲時)血清中的D-Asp和L-Asp水平的檢測結果,課題組發現該患者所表現出的癥狀與小鼠模型的表型相似。



總的來說,本文通過發現一個在患有智力障礙、思維障礙和asd相關癥狀的患者中出現DDO基因復制的病例報告,推測出人類的DDO復制可能通過影響早期NMDAR-和mglur5介導的過程來干擾正確的大腦發育。實驗表明早期DDO的過表達通過消耗D-Asp來誘導皮質神經發生和皮質-紋狀體發育異常,進而可能導致幼年小鼠的社會識別記憶缺陷。這項工作表明,大腦D-Asp代謝的改變將影響哺乳動物神經發育。


文章來源


https://doi.org/10.1038/S41398-022-02088-5


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